[01348984]海洋药物活性物质的发现及关键技术研究

以海洋无脊椎动物及共附生菌为主要研究对象,系统开展海洋药物活性物质发现及关键技术研究,建立了包括600余份标本及1000余个化合物的海洋活性物质样本库,在自然基金、科技部863计划等31项基金的支持下,完成了对50余种海洋无脊椎动物和20余种共附生菌的活性成分研究,优化得到12个先导化合物,形成在研新药3项、授权专利23项。在国际上首次对中国海域21种海参进行了系统研究,发现了108种新海参皂苷,成为国际上研究海参种类和发现新海参皂苷数量最多的课题组,发现了海参皂苷的新生血管形成抑制作用和Topo II酶抑制活性;从珊瑚中发现了新骨架PTP1B抑制剂;从海绵中发现了具有6/6/5/7重排新骨架型的h（P300）的蛋白抑制剂;在国际上首次对biscembranoid型四萜通过Diels-Alder环合反应所涉及的立体化学进行阐释;在国际上首次发现了新骨架抗肿瘤大环内酯,并迅速成为模式化合物被化学家合成;首次发现了自然界稳定存在的嗡离子内盐,杂志编辑称该发现“揭示了自然的秘密”;首次发现了毒霉菌素单倍体,验证了半个世纪以来的生源假说,研究得到美国科学院院士Nicolaou合成化学验证及专门评注。针对海洋活性物质来源不足的问题,开展了复杂活性物质生物合成调控研究及技术储备。在国际上首次发现了具有催化螺缩酮生物合成和脱水后修饰作用的双功能蛋白AveC,构建了产生单一活性成分的新菌种,并完成成果转让。首次发现了吡咯吲哚霉素生物合成中负责分子骨架构建的两步串联Diels-Alder反应及其催化的酶。建立了并行制备高通量筛选方法,实现了药用活性物质的定位分离纯化,使活性物质的发现周期缩短了2倍。首次将反向虚拟筛选技术应用于海洋活性物质靶点研究,实现了“计算机靶点预测-生物学验证”的有机结合,构建了活性物质“快速分离-结构确证-作用靶点预测及验证”的海洋药物先导物发现新模式,新研究模式活性化合物发现比例较经典方法提高了1倍。在Nat Chem Biol、J Am Chem Soc、Org Lett、Chem-Eur J等权威杂志发表SCI论文97篇,4个新骨架被天然产物权威综述Nat Prod Rep评为国际热点化合物,共被引用630次,主编专著3部、参编5部,培养研究生及博士后62名,形成国际影响力。