[00994816]治疗糖尿病的二类新药匹格列酮

项目简介：匹格列酮(pioglitazone)是日本武田药品工业公司合成和开发的一个噻唑烷二酮类胰岛素抗性改善剂。早在70年代，该公司在开发降血糖药过程中发现其所合成的一个化合物AL-294具有一定的降血脂作用，后经结构改造证实当它转换成噻唑烷二酮衍生物A-321时，后者的降血糖作用得到加强，故随之进行了更为深入的研究。1982年，武田药品工业公司在世界上首次报道了噻唑烷二酮类衍生物具有胰岛素抗性改善作用，同时经动物模型筛选得到的eightazone(ADD3878)亦正式进入了临床开发阶段。虽然以后eightazone因临床表现不佳而被淘汰，但武田药品工业公司却在继续努力之下找到了胰岛素抗性改善作用更强和安全性更高的匹格列酮(AD 4833)，经临床试验，匹格列酮已于1996年12月向日本厚生省提出了生产申请，商品名为Actos。匹格列酮在欧美也已进入了Ⅲ期临床，这个新药将是一个带有国际战略性的胰岛素抗性改善剂，其市场前景非常广阔。下面根据日本文献对匹格列酮有关情况做一概要介绍。技术指标：应用说明：1.降血糖作用：分别以只接受饮食疗法和使用磺酰脲类药物的Ⅱ型糖尿病患者为对象进行为期12周的安慰剂对照Ⅲ期双盲比较临床试验，结果发现这两类患者经给药匹格列酮后他们的糖化血红蛋白(HbA1c)均呈直接下降、下降量分别为1.08±1.47%和1.24±1.33%，而安慰剂组则几无变化。另，给药组的空腹血糖值(FPG)也从开始给药后的第4周起下降，12周后的下降量约为30～40mg/dl。匹格列酮的长期给药临床试验还表明该药的降血糖作用并不会随药期的延长而降低。以给药匹格列酮前后口服75g葡萄糖进行负荷试验，结果也见患者的葡萄糖耐受性显著改善。2.降血脂作用：在上述各临床试验中均见给药匹格列酮后患者的甘油三酯下降幅度虽因各试验而异，但也都呈显著变化。各试验中还可见致患者胰岛素抗性增加的游离脂肪酸值下降及高密度脂蛋白值上升。上述事实表明，匹格列酮不仅具有血糖降低作用，而且也能改善患者的脂质代谢。3.降血胰岛素作用：在各种临床试验中均见给药匹格列酮后患者的血中胰岛素浓度出现轻度下降。这一事实提示该药并不增加的分泌，而是通过增强内源性胰岛素的作用来显现降血糖作用的。匹格列酮的这种作用机制对延缓与高血胰岛素症有关的动脉粥样硬化和大血管病变的进展是有益的。4.胰岛素抗性改善作用：以euglycemic clamp法评价匹格列酮1日1次口服30mg共12周的胰岛素抗性改善作用，结果发现患者外周组织的葡萄糖利用率从用药前的5.5±2.5mg/kg·分上升8.3±3.1mg/kg·分，且FPG、HbA1c亦显著下降。这一事实表明匹格列酮的降血糖作用是通过其改善胰岛素抗体而产生的。5.并用试验：匹格列酮与作用机制不同的其他糖尿病治疗药物如磺酰脲类药物、胰岛素制剂和α-葡糖苷酶抑制剂并用后均见协同作用，能够强化对血糖的控制或降低胰岛素用量。副作用匹格列酮的副作用是浮肿，且其发生率明显为女性更高，但若终止给药或使用利尿剂，则次症状逐渐消退。匹格列酮单用未见发生低血糖现象，并用磺酰脲类药物后的发生率也极低。市场预测：胰岛素分泌不足和存在胰岛素抗性是Ⅱ型糖尿病患者的两大病理特征。由于已有药物如磺酰脲类药物等主要作用于前一环节，故匹格列酮等噻唑烷二酮类药物的开发将为Ⅱ型糖尿病患者治疗提供又一有效的临床选择。考虑到Ⅱ型糖尿病患者在其被依据血糖值确诊前的一段较长时间内即已存在胰岛素抗性，所以此类药物亦有望具有预防Ⅱ型糖尿病高危人群发病的作用。匹格列酮除能通过降低血脂、延缓患者并发心血管疾病的潜力。从匹格列酮的作用和疗效分析，如其获准上市后不出现意外重大副作用的话，则它将成为一个全球年销售额超过5亿美元的“重磅炸弹”。效益分析：课题组现已完成实验室的研究工作，迫切希望与国内有实力的药厂和投资商合作申报该新药，同时进行工艺的放大和工业化生产。