[00987530]西司他丁重要手性中间体的绿色合成关键技术研究及产业化

西司他丁是第一个应用于临床的肾脱氢二肽酶（DPH-I）抑制剂。亚胺培南(Imipenem)与西司他丁钠以1:1比例制成的复合剂泰能(Tienam)为第一个获得临床应用的碳青霉烯类抗生素品种，是抗重症感染的首选药物和全球畅销药之一。西司他丁制备过程中涉及到三个重要的中间体，即S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸（S-(+)-DMCPA）；7-溴（氯）-2-氧代庚酸和L-半胱氨酸，其中S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸是合成西司他丁最为关键的手性中间体。项目研究开发了以化学合成的外消旋体2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯为底物、通过生物拆分方法制备西司他丁关键手性中间体(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸新技术，以及(R)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸外消旋化技术，实现了拆分底物利用率的最大化。通过将化学合成与手性生物催化技术的耦合和技术集成，建立了一条得率高、生产过程环境友好的制备西司他丁关键手性中间体(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的绿色合成工艺路线。2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯外消旋体的合成收率达73.6%;生物拆分所得产物(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的e.e.值大于99%，产率为45.6%。已实现西司他丁重要手性中间体(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的工业化生产。项目在生物催化剂开发和生物拆分技术上有创新，已获发明专利3项。