[00970215]抗高钙血症新药伊班膦酸钠及其注射剂的研制

主要创新点：(1).文献合成N-甲基戊胺的方法步骤较长，成本较高，收率低。根据原料来源和工业生产条件，课题组采用Decker-Forster氨烷基化反应，选择硫酸二甲酯为甲基化试剂，不需特殊设备，常压反应，操作步骤少，反应周期短，收率比文献法提高16％。(2).3-(N-甲基戊胺)-丙酸的合成工艺，收率比文献法提高13％。(3).采用无溶剂法代替了文献氯苯溶剂法，革去了有毒溶剂，具有工艺简单、步骤短、较低温度反应、后处理方便、产品纯度高，收率稳定在80—85％等优点(文献收率为68％)。(4).用乙醇代替丙酮精制，产品中无有害溶剂丙酮残留。用电位法测定代替薄层电泳法检测终点，方法简便、快速、准确。(5).国外文献未见原料药及其注射液的质量标准，课题组根据它们的性质和制备工艺，建立了伊班膦酸钠原料和注射剂两套质量标准，通过了国家药品监督管理局的审核批准，生产中有效地控制了产品质量。建立了以样品中游离正磷酸含量推测样品的稳定性方法。(6).注射剂生产，以超滤工艺代替传统的活性炭除热原工艺，简化了操作，保证产品质量。按照国家新药评审有关规定，完成了伊班膦酸钠急性毒性、微生物长期毒性、一般生殖毒性、围产期毒性、致畸敏感期毒性、微生物回复突变、哺乳动物培养细胞染色体畸变、啮齿动物微核、全身用药的过敏性、溶血及血管刺激性等毒理学试验，证明伊班膦酸钠的安全性；完成了药效学和一般药理学试验，证实了本品的有效性。伊班膦酸钠是高效、低毒性的第三代二膦酸类药物，可在很低的剂量下抑制骨重吸收，不影响骨矿化。不需每天服药，可以直接输注，每三个月1次。伊班膦酸钠及其注射剂经国家药品监督管理局审查、于2001年6月批准上市，用于治疗癌症引起的高钙血症。产品在国内首家上市，价格远低于国外产品，填补了国内空白。截止2003年12月河北医科大学制药厂生产的伊班膦酸钠及其注射剂，行销全国26个省市500家大型医院，新增利润1194.9万元。获得了良好的经济效益和社会效益。该产品在研制中，培养新药研究队伍。为完成国家自然科学基金课题“双膦酸盐类药物在骨中的药代动力学的研究”与该药的药理和临床研究提供了药品。在伊班膦酸钠及其注射剂的研制过程中，实行多学科联合攻关，走产学研相结合的道路。技术难度：达到国际先进水平，在国内领先。与省内外同类项目比较：填补了省内空白，国内只有两家拥有新药证书和生产批准文号，另一家尚未见产品上市。比同类的阿仑膦酸作用强10倍；不仅可以口服，且可注射，对食道和胃肠道刺激性小，使用范围广；作用起效快，维持时间长。