[00969982]克服ABC转运泵介导的肿瘤多药抗药性的研究

多药抗药性(multidrugresistance，MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因。介导MDR的原因十分复杂，其中由ATPBindingCassette(ABC)转运泵，将抗癌药物泵出细胞外，使抗癌药物在肿瘤细胞中的积累减少，从而产生抗药性是介导MDR最常见的原因。该研究团队自1993年以来，一直致力于克服MDR的研究，取得如下成果1、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)与ABC转运泵交互作用的研究。发现多种TKIs药物如erlotinib(CancerRes2007)、lapatinib(CancerRes2008；BiochemPharmacol2010)、apatinib(恒瑞公司开发)(CancerRes.2010)、sunitinib(CancerLett2009)、vandetanib(PLoSONE2009)、cediranib(CancerChemotherPharmacol2009)、AG1478(BiochemPharmacol2009)、BIBF(CellOncol.2011；3433-44)等具有强的逆转ABC转运泵介导的MDR的作用。同时，发现TKIs增加传统抗癌药物的暴露，这为TKIs与传统抗癌药物联合应用提供理论基础；同时为解释联合应用的毒副作用提供依据。首次报道这些TKIs可能均是ABC转运泵的底物，也能将TKIs外排，阐明TKIs耐药新机制。发现TKIs如apatinib能增强传统抗癌药物对肿瘤干细胞的杀灭作用。这为肿瘤化疗提供新思路。2、ABC转运泵介导MDR逆转剂的研发。首次建立了以Fura-2/AM为探针，高通量、快速筛选肿瘤多药抗药性(MDR)逆转剂的新方法并筛选了2000多种化合物。发现粉防已碱(EurJCancer2002；CancerChemotherPharmacol2004，CancerChemotherPharmacol2007;60741-50；AnticacerRes2001;212273-80，AnticacerRes2009;294597-604)、FG020326(专利，BiochemPharmacol2009;78355-64；JPharmPharmacol2004;561061-6；OncolRes2004;14355-62)等具有强的体内外逆转MDR作用且对抗癌药物血药动力学无影响，为第三代MDR逆转剂，具有开发前景，该项目拟转让给广州康润公司开发。3、对MDR肿瘤细胞仍然有效的抗肿瘤化合物的发现。课题组发现天然来源的化合物AMAD(专利，MolCancerTher2008;71688-97)、Bullatacin(JBiomedBiotechnol.2009;2009867123)、zsu442(CellCycle.2009;82444-50)、Lgf-YL-9(CancerLett.2007;249256-70)等不仅对敏感细胞有效，而且对多种ABC转运泵介导的MDR细胞也具有体内外的抗肿瘤作用。同时，阐明了蒽环类新化合物AMAD等诱导细胞凋亡不依赖反应性氧而依赖Caspase-8裂解Bid的线粒体凋亡通路新的作用机理，为新化合物AMAD的研发奠定基础。4、首次以siRNA技术沉默mdr1基因进行体内外逆转由ABCB1介导的MDR的研究，发现沉默mdr1基因能体内外增强MDR细胞对抗癌药物的敏感性(CancerBiolTher.2006)，为克服MDR提供新思路。该研究共发表相关论文94篇，其中SCI收录论文43篇。论文被引764次，其中SCI论文被引418次。申报发明专利10项，获授权发明专利5项，授权实用新型专利1项。