[00095626]马来酸氟吡汀 技术转让

马来酸氟吡汀技术转让 1.品种概述 　　马来酸氟吡汀(科达得龙)是普利瓦公司的子公司德国AWD公司研制的一种新型的非阿 片类止痛药，于1986年在德国上市用于治疗术后疼痛、牙痛、伤口和烧伤痛，后重新上市用于治疗退行性关节病、神经和癌症疼痛、偏头痛、头痛和痛经，后在巴西上市。马来酸氟吡汀技术转让马来酸氟吡汀技术转让我国于2006年9月批准德国AWD公司的马来酸氟吡汀胶 囊进口，商品名：科达得龙(Katadolon®)。 　　氟吡汀是一种新型的非阿 片类止痛药，其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效。马来酸氟吡汀技术转让马来酸氟吡汀技术转让动物实验显示，氟吡汀在小鼠、大鼠热板法、牙髓电刺激法等多种疼痛模型实验中，均具有镇痛作用。其镇痛强度(ED50)弱于美沙酮、丁丙 诺 啡和mafei，与喷他 佐 辛相当，强于哌替啶、可 待 因、非那西丁和对乙酰氨基酚。如在热板法实验中，氟吡汀的作用强度( ED50为32mg/Kg，灌胃给药)大约是mafei的一半，是可 待 因的2倍，比非那西丁和扑热息痛强10倍。在清醒犬牙髓电刺激实验中，镇痛强度(ED50为3.5mg/Kg，灌胃给药)与喷他 佐 辛相当，其镇痛作用于给药后30min达峰值，作用至少持续75min。氟吡汀的镇痛作用是通过中枢所介导的。 氟吡汀及其主要代谢产物的受体结合研究显示，氟吡汀与阿 片受体几乎无或没有亲和力，属于非阿 片类镇痛药，不具有成瘾性。马来酸氟吡汀技术转让马来酸氟吡汀技术转让氟吡汀是中枢性镇痛药，其作用机制与阿 片类药物不同，可能与去甲肾上腺素系统有关，拮抗NMDA受体可能是其发挥镇痛作用的受体机制之一，其更深入的镇痛作用机制还有待进一步阐明。然而还发现对于在几种导致细胞凋亡的因素存在时，氟吡汀能有效阻止细胞的死亡，基于这点以及CJD(亚急性海绵状脑病)中脑细胞类似的凋亡机制，氟吡汀被认为是治疗该病的极有潜力的药物，近几年发现氟吡汀除了止痛外还有不少新的功效：抗惊厥、解除肌肉痉挛、细胞保护、缺乏多巴胺导致的运动不能和僵硬、治疗帕金森症、偏头痛、抗炎退热、脑部疾病等。 药理作用 　　 马来酸氟吡汀为选择性神经元钾通道开放剂!是一种作用于中枢神经系统的非阿 片类镇痛药，不产生依赖性和耐受性。马来酸氟吡汀激活神经细胞膜上G蛋白偶联的K+通道．K+外流稳定静息膜电位．细胞膜活性降低：从而间接地抑制了NMDA受体的激活．治疗浓度的马来酸氟吡汀不与α1．α2．5HTl．5HT2．多巴胺．苯二氮卓． 阿 片．中枢M和N受体结合． 　　 马来酸氟吡汀对中枢神经系统主要有三种作用。 　　 镇痛作用 　　选择性地开放神经细胞非电压依赖型K+通道．k+外流．静患电位趋于稳定，神经元不易兴奋．这种对NMDA受体的间接拮抗剂作用．使ca2+内流减少，因细胞内Ca2+浓度升高所致的敏感效应得到缓冲。这样，神经元兴奋状态下伤害性疼痛冲动传导受到抑制。 　　 肌松作用 　　在治疗浓度下．线粒体对Ca2+的摄取作用增强了上述镇痛作用．这可能与抑制运动神经元和中间神经元的神经冲动传导引起的肌松作用有关．但这种肌松作用是肌张力下降． 　　 对疼痛迁延化(Chronification process)的影响 　　疼痛迁延化实际上是因神经元的重塑所致的神经传导疾病．细胞内病变诱导神经元功能的重塑．通过所谓的-发条(Wind-up)-机制加强了对随后冲动的反应．NMDA受体对于激发这种变化具有特殊意义(基因表达)．马来酸氟吡汀对NMDA受体的间接阻断是一种抑制作用，抵消了迁延性疼痛。如果疼痛已迁延．那么细胞膜电位的稳定会逐渐消除疼痛记忆并减少疼痛的敏感性。 　　 毒理研究 　　 慢性毒性试验：在高剂量多次给药后．可见中枢抑制和肝脏代谢应激性毒性。在适应代谢应激反应时．肝药酶会轻微升高．肝脏重量增加，肝细胞坏死率轻微增加。 　　 遗传毒性： 体内和体外遗传毒性试验未见基因突变作用。 　　 生殖毒性： 在最大耐受剂量下．未见对生育力和子代发育的影响．未见致畸性． 　　 致癌性： 小鼠和大鼠的致癌性研究中未见肿瘤发生率升高．小鼠肝细胞可见结节性增生，可能是由于肝细胞对长期给药的代谢应激反应所致。 　　2、临床情况 　　临床应用显示，氟吡汀主要用于各种类型的中等程度的急性疼痛的治疗，如外科手术、创伤等引起的疼痛以及头痛/偏头痛及腹部痉挛等。采用随机、双盲对照，给586例手术疼痛患者口服或直肠给予氟吡汀后，其镇痛效果相当于镇痛新和二氢可 待 因，并显著强于安慰剂组。采用随机、双盲对照，给187例外阴切开术疼痛患者单剂服用200mg氟吡汀，其镇痛效果与单用650mg醋氨酚相当，明显优于安慰剂组，同时给207例普通手术患者口服氟吡汀200mg，其镇痛作用相当于可 待 因60mg，也明显强于安慰剂组。另据报道，口服氟吡汀100mg，tid，连续3d对因创伤而实施矫形外科术的患者有效，在服用后4～6h，氟吡汀的作用明显优于扑热息痛500mg。单剂量服用氟吡汀100mg对新近创伤性疼痛有效，对扭伤所致疼痛的治疗效果优于挫伤引起的疼痛。单剂量服用100mg还可治疗运动伤。多中心随机、双盲对照研究显示，氟吡汀100或200mg单用或多次应用的镇痛效力与非甾体抗炎药舒洛芬200mg、双氯酚酸50mg、酮洛芬50mg和阿 片镇痛药可 待 因60mg、喷他 佐 辛50～100mg以及作用于外周的镇痛药扑热息痛650mg相当。此外，氟吡汀单剂量应用后2～6h，其镇痛作用优于舒洛芬，表现为其出现镇痛作用的时间更早、作用更强。 　　此外，氟吡汀200mg对偏头痛、血管运动性(张力性)头痛和其他头痛也有效。另据报道，氟吡汀对紧张性头痛也有效。氟吡汀口服100mg或直肠给予150mg，tid或qid，连续2～8周，对伴有软组织风湿病、肌肉或神经痛以及痛经的慢性疼痛患者也有效，其镇痛效力与口服或直肠给予喷他 佐 辛50mg相当；口服200～300mg/d，连续用药12个月，可用于伴有慢性风湿疼痛患者的治疗，其镇痛作用在用药后0.75～2h内出现，持续4～6h，且维持12个月不变。氟吡汀还可用于缓解慢性肌筋膜痛，50例慢性肌筋膜痛患者用氟吡汀300～400mg/d(最高剂量为600mg/d)治疗，70%(35例)患者的疼痛得到明显缓解。氟吡汀(平均剂量为380mg/d)短期治疗7d或少于7d，对患有腰和颈脊髓根部刺激的患者有镇痛作用，且其作用优于阿司匹林(平均剂量为1800mg/d)。氟吡汀对背部疼痛也有效。 　　一项多中心双盲试验发现，给35例癌痛患者服用氟吡汀400mg/d，连续4周，其对癌痛患者的疼痛抑制强于曲马 多(36例)50mg/d，医生评价为“好～非常好”者，氟吡汀组为63%，而曲马 多组只有46%。将184例癌痛患者按剧烈疼痛、严重疼痛、中等疼痛、轻度疼痛及不痛分为5级，分别用氟吡汀、氯美扎酮(一种有止痛肌松作用的抗焦虑药)及安慰剂治疗，结果氟吡汀组有效率为60.9%，氯美扎酮组为47.8%，安慰剂组为43.8%；医师评价为“非常好/好”和“满意”分别占氟吡汀组的47.8%和37.0%，氯美扎酮组的45.6%和17.4%以及安慰剂组的33.4%和20.6%，说明氟吡汀的镇痛作用明显优于安慰剂，也优于氯美扎酮。 　　氟吡汀不仅在健康人体致痛试验中具有良好的镇痛作用，而且已广泛用于临床镇痛，特别是对于手术、创伤等引起的中等程度的急性疼痛有良好效果，此外对慢性疼痛以及癌痛等也有效。 　　3、市场情况 　　目前临床常用的镇痛药物有两类：一类是以mafei为代表的麻 醉性镇痛药，另一类是以阿司匹林为代表的解热镇痛药。前者虽然镇痛强度高，但成瘾性是其致命的弱点，极大的限制了其应用；后者虽无成瘾性但其镇痛强度弱，且具有严重肠胃效应。 　　马来酸氟吡汀是德国AWD公司研制的一种新型非阿 片类中枢性镇痛药，口服容易吸收，对多种原因引起的疼痛均有镇痛作用，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效。与阿 片受体无亲和力，也不抑制前列腺素的合成，不被纳洛酮拮抗，镇痛效价与喷他 佐 辛相等，约为mafei的50%，无呼吸和心血管系统抑制作用，也不产生便秘和尿潴留。长期服用不产生耐受性和依赖性。无市场上销售的止痛药的毒副反应，如成瘾、消化道症状等。长期服用数年后疗效不但不降低，反而可以减少服用量。总之，马来酸氟吡汀具有良好的临床应用前景。 　　本项目在德国10粒胶 囊零售价为22.15欧。而预计规模化生产，马来酸氟吡汀胶 囊(100mg)的原辅料成本仅为2元/粒。01年AWD公司本品的销售额为4590万克罗地亚币。目前我国尚未有公司申报本品，投资操作本项目制剂只需进行18～24例生物等效性试验，最快12个月可获得马来酸氟吡汀胶 囊的生产批件和批准文号以及马来酸氟吡汀的新药证书和批准文号。是抢占市场的短快好品种。 苏州朗科生物技术有限公司提供马来酸氟吡汀大生产工艺，现场交接。单杂小于 0.1%,纯度大于99.9%. 还可以提供马来酸氟吡汀各种杂质。 D13085 D14461