[00929132]基于基因工程菌株构建奥利司他新制备体系的产业化关键技术与应用

该项目属降脂减重药物奥利司他的研究与开发领域。 据WHO统计，全球超重者达23亿人，肥胖人数达7亿人。肥胖症是心血管、糖尿病、慢性肾病、多种癌症和一系列骨骼肌肉病等的诱因。由于影响面大并涉及全民健康，为此《国家中长期科学技术发展纲要》将“疾病防治中心前移，疾病危险因素早期干预和综合治疗关键技术与方案”列为优先发展主题。 1978年日本科学家Umezama提出了脂肪酶抑制剂的概念。依据该概念与特殊的作用机理，国际上Roche公司、Biocon公司等相继开发了通用名为“奥利司他”的药品。它是唯一不作用于中枢神经系统、不进入血液循环系统的减肥药，具有预防三高、心脑血管、糖尿病的特点，成为世界上唯一被美国FDA、欧盟EMA和中国CFDA批准的OTC减肥药。 据不完全统计，中国18岁及以上居民超重率达30.1%，肥胖率达11.9%，迫切需要开发拥有自主知识产权的奥利司他类减肥药的全新制备体系并实现规模产业化。依据脂肪酶抑制剂减肥机制国际上生物发酵法生产该药几个公司，在构建制备体系的三大方面均存在共性缺陷的现状，在国家科技支撑计划和国家自然基金等支持下，构建了基于基因工程菌株的奥利司他新制备体系并实现产业化，主要创新点如下： 一、国际上首次克隆了负责生物合成利普司他汀的基因簇，阐释了在毒三素链霉菌中利普司他汀的生物合成过程，利用基因工程技术构建的改性生产菌种，发酵单位由7g/L提高到18g/L，提高了157%；主要工艺杂质RRT0.96由0.5%降至0.3%，降低了40%。 二、系统研究了杂质谱归属及其产生机制，为有效降低杂质含量，确定生产工艺方案提供了理论依据；在对中间体进行溶解度分子动力学模拟的基础上，开发了多级逆流萃取技术，解决了副产物难以分离与收率低和生产周期长成本高的难题；开发了奥利司他混合溶剂结晶体系和分段梯度结晶技术，使纯度达到99.9%，最大单杂由0.18%降低到0.05%。 三、开发了具有分子自组装功能的三相溶剂混合体系并创新集成了适用于奥利司他的超临界流体干燥技术，解决了片剂生产中极易出现的转晶和粘冲难题；开发了流化床熔融底喷包覆技术，解决了胶囊生产中因奥利司他熔化而导致的粘胶囊充填杆的难题。两者显著提高了奥利司他的稳定性和溶出度。 该项目实现了基于基因工程菌株构建奥利司他新制备体系的产业化关键技术与应用，整体技术达国际先进水平。基于上述创新成果，形成年产原料50吨，制剂5亿粒/片的生产能力，近3年新增销售收入11.4亿元，新增利税2.7亿元。 获国家发明专利16件、国家新药证书1件，生产批件4件，拥有完全自主知识产权。药品价格仅为国际同类产品的二分之一左右，具有良好的国际市场竞争力。建立的国家标准，引领了行业技术水平的提升。 以科学安全的降脂减重疗效有效地遏制减肥药市场良莠不齐的局面。项目的实施与产业化，有力的推动了中国该领域的科学技术进步。 “基于基因工程菌株构建奥利司他新制备体系的产业化关键技术与应用”的核心技术2015年获第十七届中国专利金奖。