[00887250]治疗类风湿关节炎的新型免疫抑制剂-CⅡ修饰肽的制备及应用

项目简介：类风湿性关节炎(RA)是一种常见的以关节病变为主的慢性致残性自身免疫病。在中国的患病率为0.34%，全国有近500万患者，致残率高达93%。该病的发病过程是一种受抗原驱动的“激发-连锁免疫反应”的过程。感染因子及自身免疫反应介导的免疫损伤是类风湿关节炎发病及病情演变的基础。抗原多肽通过体内的抗原提呈细胞表达，并激活T淋巴细胞，导致细胞因子的释放、免疫球蛋白、趋化因子及自由基等炎性介质产生增多，进而引起血管炎，滑膜增生，软骨及骨破坏等类风湿关节炎的特征性病理变化。该项目旨在开发一种通过特异性抑制T细胞激活及其下游自身免疫反应，治疗类风湿关节炎的新型免疫抑制剂。尚无从根本上控制类风湿关节炎的药物。临床上主要通过非甾体抗炎药如布洛芬及双氯芬酸等消炎止痛药暂时缓解症状。而慢作用抗风湿药如甲氨喋呤及来氟米特等是通过抑制DNA合成广泛抑制免疫反应，进而抑制关节炎症。因此，这些药物在类风湿关节炎治疗中并非作用于发病的最初环节，难以针对性的控制病变，致使全身及关节病变不断进展，最终致残。而且，由于这些药物的广泛免疫抑制作用，骨髓抑制，肝功能异常等不良反应较多，致使很多患者不能接受这些药物治疗。该项目旨在开发一种针对类风湿关节炎发病原因，通过抑制免疫反应的起始环节达到治疗该病的药物。项目内容1.该药的作用机理：国内外的大量研究证明，HLA-DRβ1、抗原多肽及T细胞受体三分子之间的相互识别和结合是类风湿关节炎异常免疫反应的中心环节。因此，该研究从导致类风湿关节炎的关键点--阻断T细胞对抗原的结合入手，利用Ⅱ型胶原(CID修饰肽竞争性抑制T细胞对致病抗原的识别，遏止类风湿关节炎患者体内的异常免疫反应，从而控制发病及病变的进展，达到从根本上治疗类风湿关节炎的目的。2.国内外同类产品研究现状尚未见有关同类产品的报道。技术指标：技术优势1.技术条件项目负责人一直从事风湿病的I临床及研究工作，在类风湿关节炎的发病机理、早期诊断、以及免疫治疗等方面都有很深的造诣。先后在悉尼大学、哈佛大学从事风湿病的临床及研究工作，多次获得澳大利亚及美国学术机构或政府部门的研究基金及奖励。回国后主持的科研项目先后获得国家自然科学基金、中华医学人才专项基金及跨世纪优秀人才基金等12项基金的资助，同时，该研究为2000年国家杰出青年基金总理基金资助项目。课题组主要成员具有多年工作经验并已熟知拟开展项目的实验方法。实验室已拥有绝大部分研究所用实验材料，如HLA-DRl抗原转基因细胞(L57.23)，HLA-DRl/4细胞(Priess)，HLA-DR1特异性T细胞株(3.19细胞)，HLA-DR4特异性T细胞株(3838细胞)以及关节炎动物模型等。2.实验室条件：项目负责人所在单位为国家药品监督管理局临床药理研究基地，基本具备开展本研究的实验室设备。3.先进性：该项目由国家杰出青年基金支持，创新之处在于该药的作用成分-CⅡ修饰肽是一种直接针对类风湿关节炎发病起始环节(HLA-抗原-TCR)发挥作用的药物。与传统的免疫抑制剂，如环胞菌素A及环磷酰胺等相比，具有作用特异性强，副作用小的特点。4.专利保护：该项目开发药物的核心作用成分已经向国家专利局申请了发明专利。项目可行性分析1．工作基础：(1)CII修饰肽对T细胞激活的抑制作用利用T细胞激活检测系统，发现CII修饰肽可阻断T细胞受体对该多肽的识别，并可抑制T细胞的激活，提示CⅡ修饰肽有可能成为抑制T细胞介导的自身免疫反应的新方法。(2)Ⅱ修饰肽对实验性关节炎的抑制作用：在该项目的动物关节炎实验方案中，CⅡ修饰肽可抑制大鼠的胶原性关节炎，使关节肿胀程度明显减轻，病程缩短。3个治疗组于治疗后的2周内大鼠右足肿胀逐渐减轻，而对照组的右足肿胀无明显变化。CⅡ修饰肽可减轻关节炎大鼠的自身免疫性炎症，抑制胶原性关节炎的程度及病程，该多肽可能对类风湿关节炎有治疗作用。2．尚待解决的问题(1)多肽的药代动力学试验；(2)急性毒理试验；(3)长期毒性试验。研究进度和开发周期5年内完成临床前药代及毒理实验并申报新药证书。应用说明：项目发展前景和市场应用情况CII修饰肽针对类风湿关节炎致病的核心环节--T细胞激活，特异性强，不良反应可能较少。国内将有至少500万类风湿关节炎患者适用。同时，该多肽还有可能用于其他T细胞性自身免疫病，如多发性硬化等。因此，该多肽拥有广阔的国内外市场，具有巨大的经济和社会效益。