[00752057]FG020327及其同系物逆转肿瘤多药抗药性的作用及其机制

以两对特征表达P-糖蛋白（P-gp）的典型多药抗药性（MDR）细胞株KBv200、MCF-7/adr及其相应的敏感株KB、MCF-7，MTT法对以FG020327为先导化合物的9种同系物进行体外逆转MDR活性的筛选。结果表明FG020326、FG020318及FG020327均具有强的逆转MDR作用，尤其FG020326几乎能完成逆转KB细胞对长春新碱（VCR）的抗药性。以KBv200细胞的裸鼠移植瘤模型进行体内逆转MDR活性的研究表明，单用VCR、或单用FG020326（或FG020318）均无抑制移植瘤生长作用，但VCR FG020326（或FG020318）具有显著的抑制移植瘤生长，提示具有体内逆转MDR作用。同时，进行急性毒性研究LD50大于400mg/kg。机理研究表明，FG020326具有增加MDR细胞抗癌药物积累、降低P-gp表达和抑制P-gp功能有关。FG020326也能逆转MDR细胞对抗癌药物诱导凋亡的抗性，其机理可能与增加抗癌药物介导Caspase-8和-3的裂解激活的敏感性有关。