[00349187]基于拼合原理的新型鬼臼毒素类抗癌药物的发现及作用机制研究

该项目属于药学领域。 癌症是严重威胁人类健康的疾病之一，近年来中国的癌症患者呈不断上升的趋势。鬼臼毒素是该省甘南藏区特色药用植物桃儿七的提取物，具有显著的抗肿瘤活性，但因其毒性过高无法在临床直接应用；以其为先导化合物开发的依托泊苷和替尼泊苷等抗癌药物在临床上有一定的应用，但这些药物仍存在严重的毒副作用和易产生耐药等缺点。申请团队自2003年以来，以鬼臼毒素为原料，利用药物设计中的拼合原理，分别设计合成了鬼臼毒素与5-氟尿嘧啶、去甲斑蝥素、氮杂环、顺铂及稳定氮氧自由基等十类216个新的鬼臼毒素拼合物，并对其抗肿瘤活性及作用机制进行了系统深入的研究。 技术创新点有：1)优选出天然氨基酸和二胺类化合物等适宜的联结剂，发现三类高效低毒和溶解性良好的鬼臼毒素与5-氟尿嘧啶拼合物；2)解决了脱氧鬼臼毒素衍生物制备过程中，中间体4'-脱甲基-4-脱氧鬼臼毒素收率不稳定的问题，使产率由原来的50％左右提高到75％以上；3)明确了脱氧鬼臼毒素的氨基酸衍生物的作用机制，它们不仅能有效抑制癌细胞的增殖、侵袭和迁移过程，还可以抑制血管新生，作用于肿瘤发展的多个阶段；4)发现鬼臼毒素与去甲斑蝥素的拼合物具有双靶点特征，能够同时作用于拓扑异构酶-Ⅱ和磷酸酯酶-2，克服了单靶点拓扑异构酶-Ⅱ抑制剂依托泊苷易产生耐药性的缺点。 通过该项目的实施获得优于依托泊苷，具有较好耐受性和成药性的五个高活性候选化合物，克服了鬼臼毒素类药物存在的一些缺点，有望开展新型抗癌药物临床前研究与应用转化。该项目为开发拥有自主知识产权的一类抗癌新药奠定了坚实基础，同时为基于特色药用植物资源开展化学新药的研发模式提供借鉴经验。该项目研究成果已获国家发明专利4项(有效3项)，发表SCI论文22篇(代表论文13篇)，论文总引用349次，他引229次；培养博士研究生3名，硕士研究生12名。