[01848361]银屑病治疗的新靶点-FLT3+DCs的发现、鉴定、作用及机制研究

银屑病（psoriasis）,俗称“牛皮癣”,是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病,发病率在我国呈逐年上升趋势。该病易复发,难治愈,发病机制不清楚。目前,大多数学者认为银屑病是一种T细胞所介导的自身免疫性疾病,其发病机理与细胞免疫异常有关,尤其与T细胞功能异常密切相关。近年有研究表明抑制T淋巴细胞的活化和靶向TNF等细胞因子的治疗可缓解银屑病,但 T淋巴细胞是免疫系统的直接效应细胞,抑制它的功能可导致慢性免疫抑制,因此长期使用这类免疫抑制剂,诱发感染和癌症的几率增大,其安全性还有待评价。可见,在银屑病的发病和免疫治疗中,除了T淋巴细胞及其分泌的细胞因子外,还需要寻找更安全有效的细胞靶点和分子靶点。作为抗原递呈细胞的DCs在自身免疫和获得性免疫的联系中起关键作用,处于银屑病复杂免疫网络系统的上游,DCs和T淋巴细胞构成免疫突触,由DCs决定T细胞的极化方向,通过极化后的T细胞再启动下游一系列免疫反应。如能在抗原递呈时就加以干预,除能间接影响T淋巴细胞的功能外,还可调整T细胞的极化方向,达到抑制功能异常T淋巴细胞而保留功能正常T淋巴细胞的免疫治疗理想状态。FLT3是酪氨酸激酶（RTK）3受体家族中的一员,与干细胞生长因子受体 c-Kit和巨噬细胞集落刺激因子受体c-fms同源,在造血干细胞上高表达。也有文献报道,FLT3除了表达在造血干细胞上,还表达在髓系和淋巴系的祖细胞以及成熟DCs上,其配体可促进DCs前体细胞的增殖及向DCs的分化,并能促进pDC的发育以及DCs的成熟。目前,靶向FLT3+ DCs治疗银屑病方案及其作用机制未见文献报道。 本研究中第一次在银屑病患者和模型动物皮损处发现FLT3高表达,其中FLT3+CD11c+细胞数目显著增加,而正常皮肤处FLT3阳性细胞数几乎为零。FLT3属于酪氨酸激酶 3受体家族,主要在造血干细胞、多种始祖细胞及部分DCs上表达,其配体可刺激DCs增殖和分化,表明FLT3+DCs是一群重要DCs,但FLT3+DCs是否参与银屑病发病及其具体作用还未见报道。因此,我们以FLT3作为治疗此病的新靶点,针对FLT3活性位点,经计算机辅助药物设计、合成、筛选,得到一种高效的全新FLT3小分子抑制剂,用于治疗银屑病模型小鼠,效果显著,临床症状明显缓解,皮损处FLT3+DCs显著下降。进一步的机制研究中,我们发现FLT3+DCs可通过pDC和CD11c+DCs的分化和成熟,刺激下游Th17和Th1的极化,刺激分泌IL-17和IFN的分泌,促进银屑病的发生发展。该研究结果丰富了银屑病发病机制理论,为其治疗提供了新思路、新策略、新靶点。 我们从一个新的科学发现开始,在此基础上提出科学猜想,然后制定出合理的研究计划（本研究项目）：综合采用多种研究方法在分子、细胞及动物水平,系统新靶点FLT3+ DCs在银屑病治疗中的作用及机制。本项目的最大特色在于：良好的创新性和研究的系统性,具体体现为：新发现——发现银屑病患者和模型动物皮损处FLT3+ DCs聚集,它可能成为银屑病治疗的一个新靶点。FLT3+ DCs在银屑病中的作用还未见文献报道。新抑制剂——自主设计合成的特异FLT3抑制剂,是一全新的化合物实体,其分子水平的酶抑制活性很好,保证了本项目研究成果的创新性。明显的治疗效果——在动物模型上,自主合成的FLT3抑制剂治疗银屑病取得了很好的治疗效果。新思路——以FLT3阳性DCs为研究对象,在抗原递呈时即产生抑制作用,可避免抑制T细胞活动带来的全身免疫抑制的不良后果。 本研究旨在研究FLT3+ DCs在银屑病发生、发展中的作用,提示 FLT3+ DCs可能是银屑病的潜在治疗靶点,以DCs为治疗靶细胞,可避免目前在临床上用免疫抑制剂治疗银屑病所带来的全身免疫抑制所产生的潜在安全风险,丰富银屑病的发病机制学说,为临床治疗银屑病提供新的治疗思路和新的靶向治疗方案,将对科技和经济社会发展产生较大的促进作用。 本研究结果表明FLT3+DCs可促进银屑病的发生发展,同时FLT3抑制剂可有效治疗银屑病。我们正尝试将该研究结果转化为产品,正与广西中恒集团合作开发。或许FLT3+DCs与体内DCs和T细胞之间有一种抑制机制,但是作用通路尚不可知,还有待进一步研究。同时对FLT3抑制剂的开发利用还需要更多的科学研究,比如FLT3抑制剂的靶点确认、毒副作用、活性等都需要进一步的研究。