[01542821]手性技术在化学新药研发及产业化中的应用

一、课题来源与背景 本项目为南昌大学联合江西青峰药业有限公司、大赛璐药物手性技术（上海）有限公司、杭州容立医药科技有限公司等单位根据国内外药品研发及产业化趋势,为突破手性药物研究开发及产业化的技术瓶颈而自选的一个项目。本项目的技术主要应用在手性药物的研究开发及产业化生产中。 绝大多数的药物由手性分子构成,两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体分子几何结构匹配,才能起到应用的药效,因此,往往两种异构体中仅有一种是有效的,另一种无效甚至有害;外消旋药物的两个对映体在体内往往以不同的途径被吸收,从而表现出不同的生理活性和药理作用。 世界各国的药政部门对手性药物的研究、开发、专利申请和注册都做出了相应的规定。美国 FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧洲、加拿大和日本也采取了相应的措施。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）在Q6A中对手性药物的质量也提出了相应的要求。2006年,国家食品药品监督管理局发布了《手性药物质量控制研究技术指导原则》。2007年10月1日起实施的中华人民共和国《药品注册管理办法》将“拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”归类为化学药品注册分类3.1,并设立5年的监测期。上述措施大大促进了手性药物的研究与开发,手性药物相关技术已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域。 二、技术原理及性能指标 1、原料药制备工艺及质量研究：建立可实现产业化的手性中心构建技术,在此基础上,采取有效的过程控制手段,严格控制手性原料与每步反应产物的光学纯度;在结构确证时,需根据化合物本身的结构特点,并结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础,选择合适的方式来证明该药物的绝对构型。 2、制剂处方工艺研究及质量研究：需结合制备工艺与各手性中心的稳定性确定需研究控制的立体异构体杂质,并注意验证各种手性分析方法的立体专属性;建立能够合理有效地监控手性药物制剂光学特性与光学纯度的质量标准。 3、手性药物生物学评价：应全面评价不同异构体之间的有效性及安全性差异,明确手性单体的药理毒理性质;针对本类药物的立体选择性,通过规范的实验设计研究不同异构体在动物体内的药代动力学特征,包括蛋白结合率,并明确其体内可能的异构体间的相互转化行为。 在手性新药研发的药学研究领域,行业遇到的关键技术难题主要在于：1、不对称合成路线工艺的开发;2、开发新型高效手性药物的分离及拆分技术;3、手性药物分析及质量标准研究;4、手性系列技术集成及产业化。 三、技术的创造性与先进性 1、新药手性中心构建关键技术：综合采用位阻效应及不对称氧化技术等手段,获得7个全新结构的手性中间体,其中4个为单一对映中间体,建立了手性药物合成的全新工艺路线,为全国首创。 2、新型手性药物拆分关键技术：集成创新了新型手性填料与高效手性制备分离技术;创新性应用超临界流体技术与高效模拟流动床,大幅提高了手性药物的分离效率,降低了生产成本。 3、基于“质量源于设计”的手性药物质量控制技术：采用HPLC制备技术、SFC制备技术,分离出手性杂质,并运用于手性药物的杂质控制,形成了2个手性异构体杂质对照品标准,3个高于进口标准的国家药品标准,实现了手性药物的高品质产业化水平。 四、技术的成熟程度,适用范围和安全性 项目技术已达到成熟应用阶段。本项目属生物医药（药物化学、药物分析及其它药物交叉学科）科学技术领域,适用于手性化学新药研发及产业化领域。项目实施安全性高。 五、应用情况及存在的问题 1、本项目通过组合式创新及产业化,为手性化学新药的创新发展提供了成功范例。本项目的研究成果-恩替卡韦及制剂打破了国外制药企业的垄断,实现了进口替代。 2、该项目的实施推动了江西化药从低水平重复仿制向高技术新药创制转变。并且搭建起了一个手性技术综合应用的平台,为一些高附加值的产品研发及产业化提供了新的途径。 3、近三年,项目产品恩替卡韦分散片销售283.6万盒,市场份额为国产恩替卡韦制剂的20%,在全国有20个省中标,目前医院覆盖达1000多家,受益病人达50万人次。 4、2011年,江西省政府工作报告中将青峰药业的抗病毒新药恩替卡韦产业化项目列为省重点支持的重大产业项目之一,作为江西省医药行业唯一一家新型工业化、实施科技创新“六个一”的典范。 本项目关键技术亦已成功应用于盐酸奈必洛尔、拉科酰胺、普瑞巴林、埃索美拉唑镁及布瓦西坦等多个新药研发与产业化,推广意义重大。 六、历年获奖情况 项目产品“恩替卡韦分散片（0.5mg）”荣获2014年“国家重点新产品”称号。