[01540285]新型多靶点对抗Aβ寡聚体神经毒性的类石杉碱双联体的研发

阿尔茨海默症（Alzheimer’’s Disease, AD）又称老年痴呆,是一种由脑病变损害导致老年人记忆、思维和行为障碍的神经退行性疾病,是国际医学界传统疑难杂病。多数AD患者的年龄超过65岁,85岁以上人群的发病率接近50%。据统计AD患病率约占老年人的10%。现今全世界患病人数高达2500万,我国最保守估计已超600万。AD已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大杀手。 AD平均病程约10年,其间病人极其痛苦,需经历精神、肉体”双重死亡“。更严重的是,AD病因还不明确,对因治疗药物尚未面世。现有临床AD药物仅能短期改善认知水平,无法停止或减缓病程。因此,亟需研发能治愈或缓解AD的药物。为此,国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金多次将AD新药研发列为年度重点资助方向。默沙东、礼来、葛兰素史克等医药巨头也投巨资于该领域。遗憾的是,至今还未找到能有效治疗AD的对因药物。医学科学家们已经知晓,AD的临床表现主要为痴呆,脑内典型的病理特征是老年斑和神经纤维缠结及学习记忆密切相关的脑区神经元进行性减少等。虽然AD的发生及其发展的分子机制尚不明了,亦缺乏有效对因治疗药物,但是学界普遍认可β-淀粉样蛋白（Aβ） 寡聚体是AD的主要致病因子,对抗Aβ寡聚体神经毒性是对因治疗AD的首要目标。 新型类石杉碱双联体是香港理工大学应用生物与化学技术学系韩怡凡教授团队设计、合成的以石杉碱甲的部分结构为单体,以碳氢链为连接合成了一系列不同链长的新型抗AD双联体。与石杉碱甲相比,类石杉碱双联体合成步骤简单、成本低廉。药代动力学结果显示：类石杉碱双联体能顺利通过血脑屏障进入大脑,提示其可能作用于中枢神经系统。我们通过宁波市国际合作计划,集合宁波大学医学院、宁波市鄞州人民医院、香港理工大学三方面力量,三方在前期工作基础上,合作深入研发了类石杉碱双联体。检测了类石杉碱双联体对抗Aβ单体组装、抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）的生物活性;探讨了优选双联体A10E的神经保护作用;在腹腔注射东莨菪碱、海马注射Aβ寡聚体和APP/PS1转基因小鼠中分别评价A10E对抗AD的量效关系及可能机制;我们还确定了A10E对抗术后认知障碍的作用机制。研究结果将为类石杉碱双联体临床实验及应用开发奠定重要的理论基础。