[01400251]PEPT1介导的帕拉米韦口服前药策略

帕拉米韦（Peramivir）是用于治疗甲型和乙型流感的新型高效神经氨酸酶（NA）抑制剂。由于极性高（log P为-1.4）和跨肠膜通透性差,导致它的口服生物利用度非常低（仅3%）。利用PEPT1介导的前药策略来改善口服吸收并开发口服替代药物,合成了七个氨基酸酯前药和七个氨基酸酰胺前药。筛选了这些前药对Caco-2细胞的通透性。Peramivr-（CH2）2-L-Val和Peramivir-L-Ile分别在酯类药物和酰胺类药物中具有最高的膜渗透性,然后以Peramivr-（CH2）2-L-Val和Peramivir-L-Ile为先导化合物进行进一步研究。Peramivr-（CH2）2-L-Val和Peramivir-L-Ile可能以浓度依赖的方式抑制Caco-2吸收甘氨酰肌氨酸（gly-sar）,IC50为1.34±0.31 mM和1.78±0.48 mM。在MDCK-PEPT1细胞中,Peramivr-（CH2）2-L-Val和Peramivir-L-Ile的直接摄取显著高于MDCK正常细胞,并且可以被gly-sar显著抑制。 在MDCK-hPEPT1细胞中Peramivr-（CH2）2-L-Val和Peramivir-L-Ile的摄取（0.01至50 mM）符合米氏方程。在给大鼠灌胃Peramivr-（CH2）2-L-Val和Peramivir-L-Ile后,口服生物利用度分别为65.3%和37.3%,Peramivr-（CH2）2-L-Val的口服吸收和生物活化迅速且广泛,并且在血浆中未发现Peramivr-（CH2）2-L-Val。因为酰胺键相对稳定,所以Peramivir-L-Ile无法在体内完全转化为母体药物。Peramivr-（CH2）2-L-Val具有良好的口服特征并且能够被快速激活,可能是进一步临床开发的有前景的前药。本研究进一步证实了PEPT1介导的前药方法具有巨大的价值,有望改善吸收不良的药物的口服吸收。