[01400209]磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片研制

选用枸橼酸钠（或酒石酸钠）和乳糖用作片芯主辅料,醋酸纤维素（CA）选作包衣材料,聚乙二醇-400（PEG-400）作致孔剂、柠檬酸三乙酯（TEC）作增塑剂,丙酮、异丙醇为有机包衣溶媒,制备 16-24h完全释放的 LS-川芎嗪微孔渗透泵控释片。采用 FDA 推荐的 f2相似因子法作为释放度评价指标,研究其包衣工艺、体外释放条件、片芯处方包衣液处方等对释药行为的影响。通过单因素试验考察,找出对16 小时内体外累积释放度（R）和曲线拟合度（r）影响较为显著的因素：片芯 p H 调节剂含量（A,A1 枸橼酸钠、A2 酒石酸钠）、包衣液致孔剂 PEG-400 含量（B）及增塑剂 TEC 含量（C）及包衣增重（D）。将以上四个因素作为自变量,以 16h 累积释放度（R）和释放曲线的拟合度（r）为考察因变量,采用正交试验设计（Orthogonal experimental design）进行四因素三水平 L9（34）的优化实验直观分析结果得到最优处方：（1）片芯:LS-TMP 100mg,枸橼酸钠 40mg,包衣液:CA 3%,PEG-400 90%,TEC 20%（占 CA 质量的百分比）,包衣增重:4.5%;（2）片芯：LS-TMP 100mg,酒石酸钠 60mg,包衣液：CA 3%,PEG-400 80%,TEC 20%,包衣增重：3.5%。按照两个最佳处方进行中试放大试验制备三批 LS-川芎嗪微孔渗透泵片进行考察,试验结果显示,体外累计释放度曲线拟合结果符合零级模型,拟合度好（r=0.9950）,16h 累计释放度达 85%以上。三批验证结果批间相似因子 f2为 84~97 左右,说明重现性好。 考察了 LS-川芎嗪微孔渗透泵自制片的稳定性。影响因素实验表明：该制剂在置于 60°C 高温和 4500Lx±500Lx 光照条件下 10 天后稳定,而在置于 25°C 、RH92.5%±5% 10 天后,包衣片略微膨胀,片芯有吸湿现象,增重量接近 4%,表明本制剂对湿度比较敏感,因此应选择密封性能较好的材料包装;加速试验结果表明：对已包装的三批样品在 40°C、RH75%±5%的条件下保存,各项考察指标 3 个月内均在正常范围内,未发现异常变化。