[01393960]难溶性药物高效增溶关键技术研究及其在现代制剂开发中的应用

本项成果主要内容包括三个部分，技术要点与主要技术性能指标如下：　　1．三元纳米胶束的制备及其性能评价：将高分子聚合物与低分子二元胶束磷酯－胆酸盐用物理的方法相混合，构建了聚维酮－磷酯－胆酸盐和普朗尼克－磷酯－胆酸盐两种新型三元纳米胶束载体，并对其胶束化行为和增溶机理进行了研究；所构建的新型三元纳米胶束，经光子相关光谱测定，平均粒径小于100nm；以水飞蓟宾、水飞蓟素、阿斯匹林、红霉素、罗红霉素、尼群地平、利福西明作为难溶性药物的模型药，研究了三元纳米胶束的增溶效果，结果表明：三元纳米胶束对难溶性药物的增溶效果明显优于磷酯－胆酸盐低分子二元胶束；体内评价结果显示：普朗尼克－磷酯－胆酸盐、聚维酮－磷酯－胆酸盐含药三元纳米胶束口服制剂生物利用度显著高于含药二元纳米胶束口服制剂及市售对照制剂；从安全性看，构建三元纳米胶束采用的是物理混合法，避免了用化学合成法制备胶束载体材料可能存在的溶剂残留、副产物等问题。新型三元纳米胶束载体可实现体系稳定性、增溶能力、生物利用度的同步提高。　　2．半乳糖化白蛋白毫微粒的制备及其性能评价：采用去溶剂法制备了粒径小、易分散的阿霉素白蛋白毫微粒（ADM-BN），所制得的ADM-BN与2-氨基－2-甲氧基乙基－1-硫代－β-D-半乳吡喃糖苷（IME-thioglactose）通过偶联反应制备了半乳糖化阿霉素白蛋白毫微粒（ADM-GBN），利用红外光谱（IR）和电子散射能谱（EDS）证实了偶联情况。体外质量评价结果表明：偶联前后毫微粒的载药量和包封率几乎没有变化；电镜观察毫微粒呈类球形；激光粒度仪测得ADM-BN和ADM-GBN的粒径分别为316.3nm和465.3nm；ADM-BN和ADM-GBN体外释药均呈双相特征，具有明显的缓释作用。体内分布及趋肝性研究结果显示：小鼠分别尾静脉注射ADM注射液、ADM-BN混悬液和ADM-GBN混悬液后，与同剂量的阿霉素（ADM）注射液相比，ADM-BN和ADM-GBN的肝脏药物浓度分别增大了23.6%和89.7%，心脏药物浓度分别下降了77.2%和94.6%，肾脏药物浓度分别下降了82.9%和85.9%，ADM、ADM-BN和ADM-GBN的肝脏靶向效率分别为0.358、1.09和1.46，后两者的靶向效率分别比阿霉素注射液提高了3倍和4倍；通过125I标记白蛋白毫微粒，放射示踪法测定了毫微粒载体在小鼠体内的分布情况，白蛋白毫微粒在0.083h时肝脏摄取达到峰值，有55.31%的毫微粒聚集在肝脏；半乳糖化白蛋白毫微粒在0.25h时肝脏摄取达到峰值，有89.35%的毫微粒聚集在肝脏。体内分布研究结果表明：ADM-BN和ADM-GBN作为肝靶向制剂，能够改变阿霉素在小鼠体内的分布，具有良好的肝脏靶向性；与ADM-BN相比，ADM-GBN的肝脏靶向性进一步提高，ADM-GBN具有自身被动靶向和受体介导的主动靶向“双靶向”特征。　　3．脂质类毫微粒载体的制备及其性能评价：研究了脂质纳米乳、前体脂质纳米粒、前体多相脂质体、自乳化微乳等多种脂质类毫微粒载体新的制备方法，并应用于难溶性药物；采用薄膜乳化－高压均质法，获得了粒径小、稳定性好、肝靶向性好的脂质纳米乳及前体脂质纳米粒；采用薄膜分散－载体烘干法，获得了包封率高、稳定性好的前体多相脂质体；研制了抗肝损伤效果明显的水飞蓟宾二聚体自乳化微乳。