[01379075]多酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂的合成和抗肿瘤活性

《多酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂的合成和抗肿瘤活性》，2006年10月在吉林省科技厅基础处立项。合同编号：20060562。肿瘤是仅次于心血管疾病的第二大杀手。传统化疗药因缺乏作用靶标的选择性而产生强的毒副作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)能够抑制肿瘤细胞生长，促进细胞凋亡。它针对肿瘤细胞基因突变和基因表达异常进行治疗，对正常细胞影响小。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研制和开发，成为治疗癌症的一个新的热点。大量的研究表明，多酸能够穿透细胞膜，进入细胞内，从而产生广泛的生物学效应。鉴于此，我们开展了组蛋白去乙酰化酶抑制剂多酸化合物筛选。该项目基于p21WAF1/CIP1启动子荧光素酶报告基因的药物筛选模型，在400余种多酸中筛选出13种具有类组蛋白去乙酰化酶抑制活性的多酸前导化合物并进行了抗肿瘤活性研究。MTT实验显示，由我们实验室首次合成的化合物Na7[(n-BuSn)3GeW9O37]oxH2O（代号PA-320）对多种肿瘤细胞(HeLa,A549,293T,LNcaP,SW620)的增殖有明显的抑制作用，其IC50（半数致死率）的值在38～70ug/mL之间。进一步的生物学功能研究发现，PA-320能明显增强p21WAF1/CIP1启动子荧光素酶报告基因的活性，并且对HDACi呈现明显的抑制作用。RT-PCR结果显示，PA-320能显著提高p21WAF1/CIP1基因的表达。这些工作基础为我们进一步开展多酸应用于治疗肿瘤研究提供了理论依据。该项目成果申请国家发明专利一项。专利名称：组蛋白去乙酰化酶抑制剂有机锡多酸化合物及其制备方法。发明人：刘术侠，黄百渠，张春丹，陆军，王春玲，陈玉丽。专利号：200710056078.5。相关工作发表SCI检索论文2篇。①New 3D two-fold interpenetrating polyoxometallate compounds built up of dititanium-substituted Keggin polyoxotungstates and transition metals,Polyhedron,2007,26(13),3017～3022.②Two trimeric tri-TiIV-substituted Keggin tungstogermanates based on tetrahedral linkers,Inorg.Chem.Commun.2008,11,1320～1322.