[01320982]载药脂质微球注射液的研究与开发

(1)技术说明和技术原理 难溶性药物的静脉给药一直是药剂学较难解决的一个问题 。 （2）主要技术性能指标 本课题着眼解决载药脂质微球制备、评价、质控及体内行为等过程中的一系列关键技术,并开发出具有自主知识产权的创新药物品种。重点应用了以下几点关键技术： 1.处方及工艺筛选技术; 2.载药方式及药物定向分布技术; 3.药物稳定性协调关键技术; 4.终端灭菌关键技术; 5.中/长链结合脂质微球为载体; 6.粒径精确调控技术; 7.载药脂质微球注射液体内外评价技术。本课题采用先进的分析检测手段,以理论为基础,采用新的策略,开发的技术均处于领先水平。 本课题主要涉及了尼莫地平脂质微球注射液、多西他赛脂质微球注射液、酒石酸长春瑞滨脂质微球注射液等十个品种,预期目标是： 1完成十个载药脂质微球品种的临床前研究; 2撰写新药材料,申报SFDA,争取获得临床批件; 3完成多西他赛脂质微球注射液的临床研究 （3）与国外同类技术比较 1961年,Interlipid在瑞典卡比制药公司成功开发 （4）成果的创造性、先进性 本项目的重点关键技术具有以下方面的创新： 1.采用QbD理念设计剂型,控制预期产品质量满足临床需求。本课题根据FDA提出的“质量源于设计（QbD）”这一理念,从药品研发开始就考虑最终产品的质量,在原辅料性质、处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择等各个方面都进行了深入的研究,采用先进的分析检测手段,积累了详实的数据,在透彻理解的基础上,确定最佳的产品处方和生产工艺,开发的技术均处于领先水平 2.专利载药技术,适用于不同溶解性质的药物。界面膜载药法（solemul法）将药物载入到油水界面膜上,可用于包载两性药物和油水均难溶药物（如酒石酸长春瑞滨）;脂质复合物技术可增加药物的脂溶性,实现对油水均难溶药物的包载（如多西他赛,现已获得临床批件）;脂质微球制备在线载药法适用于在油中溶解度较好的药物（如去甲斑蝥酸钠）,可将药物包裹在油相中。针对不同性质的药物采用不同载药技术,试验结果表明均可获得良好的包封率和稳定性。 3.基于空间稳定及空缺稳定理论,利用复合界面膜技术,获得脂质微球物理稳定性的同时实现药物化学稳定性。采用复合界面膜技术,将磷脂和泊洛沙姆188联合使用,增加了界面膜的强度;同时基于空间稳定理论（HVO）,两亲性高分子泊洛沙姆188（F68）增加了脂质微球的稳定性。 4.高稳定性的载药脂质微球注射液能耐受121℃终端灭菌。注射液的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。但是在灭菌过程中又要兼顾药物降解的问题,以保证药效。由于流通蒸汽灭菌条件远远达不到药典对最终无菌工艺的要求,因此本课题的重点任务是,解决终端灭菌后药物及制剂的稳定性、药物泄漏等问题。在产品质量源头—处方设计,进行了深入的研究,在生产每个环节充氮保护,严格控制含氧量,提高脂质微球的耐热性,都可在121℃条件下,8min进行终端灭菌,无菌保证值提高了一个级别。另外我们还通过改变容器的排列和数量来提高灭菌效果,保证了Fo值＆gt;8或Fo值＆gt;12。这一优势弥补了现有其他剂型只能滤过除菌的缺点,进一步提高了用药的安全性。 5.将差示扫描量热法（DSC）应用于脂质微球处方中考察原辅料之间的相互作用。DSC技术通常应用于固体制剂辅料筛选中,在本研究过程中,通过DSC考察每个药物与辅料之间的相容性,用于脂质微球注射液的处方筛选,有利于预测载药脂质微球的稳定性,避免了盲目的进行大量的处方和工艺筛选工作。同时结合透射电镜、粒径、Zeta-电位、显微镜等检测方法,来优化处方及工艺,所采用的方法先进,所得的结果严谨可靠,从根本上保证了产品的质量。 6.通过粒径的精确调控,改变脂质微球的体内分布。通过对Nicomp的多波形以及Gaussian分布的CV%的评价分析,有针对性的优化处方工艺,进一步结合膜乳化技术,精确调控脂质微球的粒径在需要的范围内,借助不同组织对粒径的选择性差异,对脂质微球在体内的分布进行调控。 7.建立了脂质微球注射液的体内外性质系统评价方法。通过平均粒径、大粒子控制、Zeta-电位、包封率、溶血磷脂、游离脂肪酸、甲氧苯胺值、过氧化值等的测定,建立全面的脂质微球体外质量评价及控制体系。通过对载药脂质微球制剂的游离药物药动学、组织分布、溶血性、刺激性、过敏性及毒性的研究,评价制剂的安全性,建立载药脂质微球体内评价体系。 （5）作用意义 近年来,市场上迫切需要高效低毒、释药靶位与治疗目的、治疗部位相统一的高质量品种,高质量的品种决定了该类制剂具有强劲的市场竞争力。 本课题突破的关键技术具有广泛适用性,能够解决脂质微球研发生产过程中遇到的难题。应用这些技术,还可为相关课题的研究和开发提供技术支撑,从而开发系列基于脂质微球的创新药物品种,促进难溶性药物静脉给药的发展,提高患者用药的安全性和有效性,为患者带来希望,因而必将具有良好的社会效益。