[01240782]基于α-亚胺铑卡宾的[3+3]及[3+4]环加成反应研究

①课题来源与背景 一个多世纪以来,对于新颖高效的合成方法的探索已经成为有机化学研究中的前沿领域。1,2,3-三唑是一类具有重要生物活性的含氮五元杂环化合物,被广泛应用于药物化学、农药化学及材料化学领域。含有1,2,3-三唑官能团的杂环化合物也常被作为一些具有生物活性的药物分子的合成中间体。早期用于合成1,2,3-三唑化合物的方法是基于Huisgen类型的叠氮/炔的偶极环加成反应,但该合成方法区域选择性较差。直到2002年, Sharpless 等对上述方法进行了改进,通过Cu/Ru 催化选择性地合成了1,4-及1,5-取代1,2,3-三唑化合物,该方法的发展促进了结构多样性的新型N1-取代1,2,3-三唑的合成,为此类化合物在药物分子、聚合物及生物材料中的广泛应用奠定了基础。虽然N2-取代1,2,3-三唑和N1-取代1,2,3-三唑是区域选择性异构体,但前者却展现出了诸多特殊性质。例如,N2-取代1,2,3-三唑作为配体,能够形成具有显著荧光性质的一维链状配位聚合物;另外,二者的碱性不同,使其在生物体系中的表达形式也不同,这在药物研究领域开启了一个新的方向。因此,发展简便、高效、高选择性合成N2-取代1,2,3-三唑的方法备受关注。本项目分别利用金催化NH-1,2,3-三唑与富电子烯醚的分子间区域选择性亲核加成反应及 NIS诱导联烯胺与NH-1,2,3-三唑的分子间串联反应,实现了NH-1,2,3-三唑的N2-烷基化反应及N2-烯丙基化反应,以较好的收率及区域选择性得到一系列N2-烷基化-1,2,3-三唑及N2-烯丙基化-1,2,3-三唑,反应条件温和,反应速度快,底物普适性好,所有产物均经过核磁,红外及高分辨等表征,通过该项目的实施,推动了三唑化学的发展,拓展了N2位取代1,2,3-三唑的合成方法,具有十分重要的创新及应用价值。 ②技术原理及性能指标 1.技术原理 （1）通过金催化NH-1,2,3-三唑与烯醚的分子间亲核加成反应研究,实现了NH-1,2,3-三唑的选择性N2-烷基化反应,以较好的收率得到一系列N2-烷基化-1,2,3-三唑,所得目标化合物均经过核磁、红外及高分辨等表征。该反应条件温和,收率高,区域选择性好且具有较好的底物普适性。通过控制实验验证了该反应的区域选择性是由于烯醚的氧原子与NH-1,2,3-三唑的氢原子形成的氢键诱导NH-1,2,3-三唑的N2位作为亲核试剂进攻,进而实现其N2-烷基化反应。 （2）通过NIS诱导NH-1,2,3-三唑与联烯胺的分子间串联反应研究,实现了NH-1,2,3-三唑的选择性N2-烯丙基化反应,以较好的收率得到一系列N2-烯丙基化-1,2,3-三唑,所得目标化合物均经过核磁、红外及高分辨等表征。该反应条件温和,收率高,区域选择性好且具有较好的底物普适性,适用于未取代的、单取代的、双取代的NH-1,2,3-三唑及苯丙三唑,该反应的区域选择性是由于两个因素控制的：一是环状的丁二酰亚胺阴离子与α,β-不饱和磺酰亚胺正离子形成的离子对,二是由于丁二酰亚胺阴离子的羰基氧与NH-1,2,3-三唑的氢形成的氢键。这两个因素诱导其实现区域选择性的N2-烯丙基化反应。 2.性能指标 （1）在国外学术期刊发表论文3篇,受理国内发明专利2项。 （2）培养研究生3名 ③技术的创造性与先进性 本项目的创造性与先进性主要在于巧妙地利用NH-1,2,3-三唑的氢与底物烯醚氧及活化试剂丁二酰亚胺的羰基氧的分子间氢键诱导实现N2-烷基化及N2-烯丙基化反应,在反应方法学上是一种创新,推动了三唑化学的发展。其次,通过该项目合成一系列N2-烷基化及N2-烯丙基化-1,2,3-三唑,为相关天然产物的全合成打下基础,具有很好的应用价值。 ④技术的成熟程度,适用范围和安全性 本技术主要包括如下几个关键：首先是底物的合成。其次,最优条件的筛选,包括溶剂、温度等反应条件的优化。再次,底物普适性的研究,通过改变不同的取代基,对底物的普适性进行研究。最后是完成反应机理的研究及反应的应用拓展。基于实验室长期致力于研究非金属诱导的反应,技术成熟,适用范围较广,安全性好。 ⑤应用情况及存在的问题 目前该技术还处于实验室研发阶段,对于大量扩大量生产还未尝试;其次,该技术可以应用于一些含三唑的小分子化合物的合成,对于含有三唑的天然大分子的合成还需要继续摸索。