[01133363]生物拆分法制备左旋盐酸倍他洛尔工艺研究

一. 简要技术说明该项目在一株热稳定性良好且具有立体选择性脂肪酶活性的酵母菌的基础上建立了生物拆分法制备左旋盐酸倍他洛尔的新工艺。主要研究内容如下：1. 结合外消旋倍他洛尔的合成工艺，经微生物法拆分得到光学纯中间体，再由此合成光学纯左旋倍他洛尔。2. 筛选出能产生目的产物的理想菌种并对其进行鉴定。3. 对菌株的培养条件和转化条件进行了优化。4. 对菌株内酶的性质进行研究。 6. 对在非水相中的转化工艺进行研究。通过在水-有机溶剂双相体系中进行转化来提高转化速度。主要对转化溶剂体系进行了研究。7. 对细胞固定化方法进行研究。对固定化材料及固定化细胞的强化方法进行研究，并对利用固定化细胞的摇瓶及填充柱反应器转化工艺进行了研究。二.应用前景 本工艺提供一株具有立体选择性脂肪酶活性的酵母菌。利用该菌株可对手性中心含酰基化合物的对映体进行拆分。菌种培养方法简单、成本低廉；生物转化反应速度快、立体选择性也较好。本工艺合成的左旋盐酸倍他洛尔的直接原料成本约为5560元/kg，加上40%其它成本，总成本在8000元/kg以下，目前外消旋盐酸倍他洛尔出口价为1000～2000 US＄/Kg，预期S-盐酸倍他洛尔售价为外消旋盐酸倍他洛尔的5～8倍。制剂售价将是原料药的5～10倍。国际市场上5 mL 0.25%的Betoptic S售价即达到30$左右。S-倍他洛尔治疗青光眼的副作用小，疗效高，有望成为治疗慢性开角型青光眼的主要药物之一，一旦投放市场，经济效益和社会效益都将十分显著。另外，该工艺尝试用生物催化剂进行手性拆分，环境友好，并且可避免使用昂贵的手性催化剂和光学纯原料。本研究中的菌种和工艺可推广至其它手性中心含有羟基或酰基的的手性药物（如盐酸麻黄碱、肾上腺素、左羟丙哌嗪、硫酸沙丁胺醇、卡普托利、佐芬普利等）。对推动我国手性药物开发的进程具有重要的应用价值。利用该菌株拆分沙丁胺醇的工作正在进行中。该项目可用于具有微生物培养条件和有机合成条件的生物制药公司，市场前景很好。另外根据市场需要，可在此基础上进行其它手性中心含酰基化合物的对映体拆分，以合成其它手性药物。