[01132696]抗粘灵气雾剂防治腹腔术后粘连的临床与实验研究

本项目为辽宁省教育厅高等学校科学研究项目。　　一、项目概述　　腹部手术后腹腔粘连是伤口愈合过程中必然发生的病理生理现象，是导致机械性肠梗阻的最常见原因，常需再次甚至多次手术治疗。作为临床的常见现象，外科腹腔术后腹腔粘连是当今外科领域中尚未解决的难题，在诸多形成腹腔粘连因素中，因外科腹腔术后形成粘连者，所占比重最大，约占67%～93%，且可导致严重的临床并发症，如肠梗阻、腹腔和盆腔疼痛、不育症等，增加再次手术的困难以及发生进一步并发症的潜在危险。国外调查发现54%～74%小肠梗阻是由腹腔粘连引起的；55%以上妇女盆腔粘连是由妇科手术引起，美国1993年用于治疗腹腔粘连方面的费用高达1.2亿美金。国内外曾采用多种方法，防治术后腹腔内粘连，结果均不满意，国内外对此尚无有效的解决办法。　　据不完全统计，例如沈阳市市属医院每年进行的腹部手术约近2.4万例，省部属和部队医院约2.8万例。而因腹部手术后引起的腹腔粘连，将给广大患者带来不可估量的后果，并增加精神和经济负担。如何寻找和生产出方法简便易行，安全可靠，廉价实用，可广泛应用于临床腹腔外科领域有效的药物和治疗方法，以减少和预防腹部手术后腹腔粘连，已成为当今外科领域的重点研究方向，也是国内外学者热点研究的课题。　　预防腹部术后腹腔粘连的抗粘灵气雾剂属于一项创新性研究，若研究成功并开发、推广应用于临床，既为手术患者解决了实际问题，防止术后粘连的发生，防止由于粘连而造成的肠梗阻等并发症，也可解决患者的痛苦和减少经济损失，更对发扬和光大中医药理论和推动我国整体医疗水平，通过科技创新支撑中医现代化发展，不断提高中医药对我国经济和社会发展的贡献率，巩固和加强我国在传统医药领域的优势地位，以及增强与国际的竞争力，促进东西方医学优势互补，相互融合，为建立具有中国特色的新医药学奠定基础等都具有非常重要的意义和必要性，也为今后进一步研究、开发抗粘灵气雾剂，以求最大程度的发挥在腹部手术后防治腹腔粘连，这项研究必将产生巨大的社会效益和经济效益。　　综合国内外对外科腹腔术后防治腹腔粘连的治疗方法，以及我们多年的研究中医药实践，我们研制的抗粘灵气雾剂是将传统中药方剂，经中药现代化制剂手段制备提取复合物，并提取出有效成份和部位群，研究出合适的制剂工艺，制成抗粘灵气雾剂(符合注射剂标准)，经消毒处理后，装入具有高压装置的10～20ml安培瓶中以求在手术中，关腹前按压活塞，直接将中药复方制剂——抗粘灵气雾剂均匀的喷涂于消化管和腹腔创面上，以减轻或防止浆膜层变化，抑制出血和渗出，抑制纤维蛋白沉着等，防止疤痕及粘连形成，从而预防腹腔手术后粘连以至肠梗阻的发生。这种以局部用药，直接产生预防和治疗腹部手术后腹腔粘连新的给药方法，可为临床外科手术提供纯中药的安全、有效、方便的新剂型，具有广泛的推广应用价值。　　二、国内外研究现状　　(1)国外研究现状　　腹腔外科因其手术数量大，涉及的人群广且因易造成粘连而导致严重的并发症，危害大。因此，愈来愈多的引起国内外医学界的关注。近几年来，对粘连的形成机理，从组织、细胞和分子角度有了较全面的认识。目前公认的粘连形成过程很复杂，涉及纤维蛋白溶解机理丧失或减弱；各种细胞的迁移和增生，包括炎症细胞内皮细胞和成纤维细胞；另外还有细胞间质的合成和沉积等。手术导致组织损伤引起炎症反应，纤维蛋白沉积和降解之间的不平衡是导致粘连形成的决定因素。　　医药学界许多人曾做过大量的动物实验与临床研究，以寻求一种好的方法和药物，用以预防腹腔术后粘连，如抗凝剂的应用，以恢复腹膜的纤维蛋白溶解能力和防止纤维蛋白的沉积；抗组织胺药、类固醇、细胞毒性药物布洛芬等的应用，以阻止炎症或抑制纤维细胞的增生，防止纤维化；氧气注入法、肠管表面镀金法、灌洗法、胃蛋白酶、尿激酶、纤维蛋白溶解酶、透明质酸等方法和药物应用，以去除纤维蛋白膜或分离腹膜浆膜面。其它还有很多防止和治疗腹腔术后粘连的方法。如美国的Genzyme公司相继推出三种HA制剂用于防止术后组织粘连。①.HA的磷酸生理盐水溶液(sepracoat)用于术后过程中的保护腹膜表面以免受手术损伤称为“组织预覆盖剂”(tissue precoating)；②.HA-羧甲基纤维素纳(HA-CMC)生物可吸收性膜(seprafilm)，用于手术后覆盖于创伤组织表面；③.HA凝胶剂(Sepragel)在腹膜镜和开放镜手术中应用。虽然诸多的研究结果表明，采用上述某种预防措施和方法，腹腔术后粘连有所减轻，但某些副作用如：腹腔内出血、不愈合、感染、过敏反应、肠管坏死等也屡有发生，多数还处于动物实验阶段。　　(2)国内研究现状　　国内对术后腹腔粘连的治疗方法除了吸取国外的先进技术与先进药物用于临床外，还在不断的寻找中药治疗的有效新途径。以纯中药复合制剂——抗粘灵气雾剂，在术中直接均匀的喷涂于消化管和腹腔创面上，以防止术后粘连，国内类似研究还未见文献报道。本项目自1996年起曾试验性进行白芨复合物预防腹腔术后粘连的实验研究，经过研究，结果表明该复合物具有很好的防治术后腹腔粘连的功效，同时已积累和取得了一定的研究工作经验和成绩。在此基础上我们又对该复合物进行了剂型改造，将传统中药方剂经中药现代化制剂手段科学组方，合理配伍，制成气雾剂(符合注射剂标准)，用于动物模型术后腹腔喷雾，防治腹腔粘连，取得了较好的应用效果。前期的动物实验结果表明，抗粘灵气雾剂在应用于腹腔术后预防腹腔粘连效果良好，总有效率(A级+B级)高达88.33%，，与对照组的21.67%相比较，具有非常显著的差异(P＜0.01)。　　抗粘灵气雾剂组成中的单方或复方已广泛应用于临床。药理分析实验结果表明，白芨正丁醇提取物和水溶性成份可显著升高ADP诱导的血小板最大聚集率，在粘连形成期间充分发挥作用，从而达到预防粘连的目的。而乙酸乙酯提取物可显著抑制ADP诱导的血小板聚集，这也与中医理论指出的白芨活血、止血的双重药理作用相一致，药理研究证实，白芨可缩短凝血时间，具有明显的止血作用，为近几年临床常用的一种新止血粘合物质，在医学领域用途很广，广泛应用于烧伤及外科创伤，胃、十二指肠溃疡穿孔，特别是对某些手术的小血管出血和渗出有较好的止血效果，抑菌作用显著；黄芪所含异黄酮、多糖等成分，具有显著的提高吞噬细胞的吞噬功能，及具有抗病毒和抗菌活动，促进抗体形成等功效。其它几味中药也具有较好的作用和功效。　　抗粘灵气雾剂将具备以下特点：①与创面紧密附着，促进创面细胞再生；②不引起创面的组织反应；③缓解和去除创面的炎性反应；④降解完全，快速被机体吸收排除；⑤可用于渗出较多的创面。　　抗粘灵气雾剂的研制属于创新性研究，抗粘灵气雾剂经消毒处理后，在手术中关腹前，可直接均匀的喷涂于消化管和腹腔创面上，以减轻或防止浆膜层变化，抑制出血、渗出，和纤维蛋白沉着等，防止疤痕及粘连形成，从而预防腹腔手术后粘连以至肠梗阻的发生。这种以局部用药直接产生预防和治疗腹部手术后腹腔粘连新的给药方法，不仅为临床外科手术提供了安全、有效、方便的新剂型和新方法，更为科技创新支撑中医现代化发展，不断提高中医药对我国经济和社会发展的贡献率，巩固和加强我国在传统医药领域的优势地位，以及增强与国际的竞争力，促进东西方医学优势互补，相互融合，为建立具有中国特色的新医药学奠定基础等都具有非常重要的意义和必要性。　　三、项目研究内容、技术路线、创新点　　(一)研究内容　　1.抗粘灵气雾剂的制备　　在前期实验研究基础上，按中药的组方原则和现代中医理论，选择优质、药效确切的白芨、黄芪、赤芍、当归、丹参等中药，用溶媒转换法和冷凝凝胶层析法及现代中药提取技术制备提取出有效成份和部位群，研究出合适的制剂工艺。制成抗粘灵气雾剂(符合注射剂标准)，并研制出相应的具有高压装置的安培瓶，经消毒处理后，将抗粘灵气雾剂装入具有高压装置的10～20ml安培瓶中以求在动物模型手术中，关腹前按压活塞，直接将中药复方制剂——抗粘灵气雾剂均匀的喷涂于消化管和腹腔创面上，以减轻或防止浆膜层变化，抑制出血和渗出，抑制纤维蛋白沉着等，防止疤痕及粘连形成，从而预防腹腔手术后粘连以至肠梗阻的发生。　　2.动物试验研究　　制造动物模型进行各种药效学、药剂学等研究。　　动物实验制造动物粘连模型，按phillips五级分类，确定粘连分级标准评判，并进行药效学观察。　　3.指标检测　　(1)抗粘灵气雾剂的检测　　(2)药理学、各项指标的检测　　4、药效学评价　　(二)技术路线　　(三)本项目的特色与创新点　　预防腹部术后腹腔粘连的抗粘灵气雾的研究属于创新性研究，抗粘灵气雾剂经消毒处理后，在动物实验手术中关腹前，直接均匀的喷涂于消化管和腹腔创面上，以减轻或防止浆膜层变化，抑制出血、渗出和纤维蛋白沉着等，防止疤痕及粘连形成，从而预防腹腔手术后粘连以至肠梗阻的发生。这种以局部用药直接产生预防和治疗腹部手术后腹腔粘连新的纯中药制剂，为今后推广至临床外科手术提供了安全、有效、方便的新剂型和新方法，具有广泛的推广应用价值。　　将传统中药，经中药现代化制剂手段科学组方，合理配伍，制成抗粘灵气雾剂(符合注射剂标准)。抗粘灵气雾剂组成中的单方或复方已广泛应用于临床。药理分析实验结果表明，白芨正丁醇提取物和水溶性成份可显著升高ADP诱导的血小板最大聚集率，在粘连形成期间充分发挥作用，从而达到预防粘连的目的。而乙酸乙酯提取物可显著抑制ADP诱导的血小板聚集，这也与中医理论指出的白芨活血、止血的双重药理作用相一致，药理研究证实，白芨可缩短凝血时间，具有明显的止血作用，为近几年临床常用的一种新止血粘合物质，在医学领域用途很广，广泛应用于烧伤及外科创伤，胃、十二指肠溃疡穿孔，特别是对某些手术的小血管出血和渗出有较好的止血效果，抑菌作用显著；黄芪所含异黄酮、多糖等成份，具有显著的提高吞噬细胞的吞噬功能，及具有抗病毒和抗菌活动，促进抗体形成等功效。其它几味中药也具有较好的作用和功效。　　创新点：将纯中药方剂制成气雾剂，用于术后伤口缝合前的腹腔内消毒、气雾剂喷雾面广、消毒范围宽、有利于药物吸收、提高疗效。　　四、项目进行情况　　已按期设计完成，且已发表科研论文5篇；　　1、田力，范妮娜，刘倩等.白芨复合物预防腹腔术后粘连的实验研究.中国局解手术学杂志.2000；9(1)：34　　2、田力，范妮娜，田晓晔等.应用抗粘灵气雾剂预防腹腔术后粘连的实验研究.辽宁中医药大学学报.2006；8(5)：142　　3、田力.范妮娜，田晓晔等.应用复方白芨气雾剂预防腹腔术后粘连的实验研究.中国医药指南.2006；4(9)：1311　　4、田力、范妮娜，田晶等.抗粘灵喷雾剂防治家兔腹腔术后粘连的实验研究.沈阳医学院学报.2004；6(3)：138　　5、田晶、田晓晔、田力等.抗粘灵在预防腹腔术后粘连中的作用研究.中国医疗前沿2007；22(2)24　　五、项目达到的技术指标分析　　抗粘灵气雾剂具备以下特点：①与创面紧密附着，促进创面细胞再生；②不引起创面的组织反应；③缓解和去除创面的炎性反应；④降解完全，快速被机体吸收排除；⑤可用于渗出较多的创面。　　六、项目应用前景和社会效益和经济效益分析和评价　　目前市场前景看好，据不完全统计，例如沈阳市市属医院每年进行的腹部手术约近2.4万例，省部属和部队医院约2.8万例。以每10ml制剂成本10元计，按照腹腔手术量及药品需求量相关利润规则计算，售价约为50元，仅按沈阳地区手术例数每年约近5万名腹腔手术的患者应用计算，每年约需近10万支，则售价500万元，去除成本可得利润400万元，加之国内外目前还没有应用纯中药复合制剂——抗粘灵气雾剂防治腹腔术后粘连的相关报道，故一旦研究成功，不仅为手术患者解决了实际问题，防止术后粘连的发生，防止由于粘连而造成的肠梗阻等并发症，解决患者的痛苦，更可推广至全省乃至全国，这对发扬和光大中医药理论和推动我国整体医疗水平，以及增强与国际的竞争力，具有非常重要的意义和必要性。进一步研究、开发抗粘灵气雾剂，以求最大程度的发挥在腹部手术后防治腹腔粘连，必将在中医药领域开创更大的社会和经济效益，具有可观的推广和应用前景。　　七、结论