[01132559]基于功能分子变化的抗肿瘤疗效即时评估体系的建立及研究

传统抗肿瘤疗效的评价,主要以肿瘤形态学为标准（国际RECIST标准）,但宏观形态学的改变是肿瘤治疗后分子水平、细胞水平等一系列复杂微观生物学变化后的综合表现,存在严重的疗效反馈滞后性,不利于临床无效治疗方案的及时调整。目前缺乏以微观生物学为基础的疗效即时评估体系。 针对上述瓶颈问题,基于项目完成人多年来对肿瘤相关功能分子与疗效相关性的系统深入研究,完成人团队提出了分子水平、在体、即时的疗效评估新思路与新方法。在抗肿瘤治疗干预的同时,应用本项目成果中开发的系列高特异性功能分子识别探针及活体跨尺度同步监测平台,在体实时监测活体内肿瘤相关功能分子的动态变化,以及时反馈治疗的有效性,建立疗效即时评估体系,克服常规疗效评估的滞后性,实现抗肿瘤疗效评估从“滞后的表观形态判断”到“即时的精准分子分析”的技术跃迁,具有重要的科学价值及临床指导意义。 主要科技创新如下： 1、发现了基于靶点结构的高亲和探针分子设计规律,首次提出了复合姿态对接动态平衡新理论,并据此开发了基于二级结构、结合能/解离能、对接姿态变化等的探针设计精准算法;开发了22种肿瘤相关功能分子的特异性识别探针,解决了高特异性分子探针开发的关键技术难题。 2、提出了功能分子活体内跨尺度（细胞、组织、活体整体）同步研究的新模式,首次研制了靶分子活体内跨尺度同步实时监测的关键技术平台,为揭示功能分子与疗效的相关性提供技术支撑;同时,应用该技术平台与多家药企合作开展了300余种新药候选分子的临床前评价,助推申报了100余项新药临床实验批件。 3、应用本项目开发的高特异性分子探针及活体内跨尺度监测平台,在抗肿瘤治疗干预的前后,即时监测肿瘤相关功能分子的动态变化,发现了功能分子（如EGFR、Her2、整合素、PD-L1、活性氧等）的即时响应变化速率与疗效正相关的规律,首次提出了基于功能分子动态变化的疗效即时评估新方法,实现了从“滞后的表观形态判断”到“即时的精准分子分析”的跃迁。 应用该微观生物学水平的即时疗效评价新方法,与南京市第一医院联合开展了4例放化疗病人的疗效即时评估,医院高度认可该基于功能分子在体变化的即时疗效评估新方法;在湖南省肿瘤医院开展抗肿瘤物理疗法的疗效评估,并率先提出低密度深层光动力治疗与化疗的序贯治疗新策略。 该成果是在国家“973”计划（结题A）、国家自然科学基金重大项目（结题A）、重点项目及重大仪器研制项目等资助下完成。在Angew.chem., ACS nano, Adv.Mater.等期刊发表论文116篇,多次在权威性国际会议上做特邀报告,五篇代表性论文总他引520次,被多篇国际顶级期刊引用 （Nat.Protoc., Chem.Rev.等）并大篇幅正面报道。国际生物医学权威专家、美国麻省理工学院Robert Langer教授高度评价本成果的分子探针“在临床转化中意义重大”（Adv.Mater.）; 中国科学院谭蔚泓院士高度认可：“该精准分子分析方法为新药研发、临床应用提供了新思路与新方法”（Adv. Funct. Mater.）。 该研究成果已获得授权发明专利37项,多项专利已进行技术转让,与多家药企合作开展了300余种新药候选分子的临床前评价,助推申报了100多项新药临床试验批件,得到了医院、药企、学会等相关行业的高度认可（见第三方评价）,推动了分子水平疗效即时评估新方法的实际应用。