[01094802]头孢曲松钠生产工艺的优化研究

头孢曲松钠属于第三代半合成头孢菌素类抗生素，在抗菌药物中占有非常重要的地位。它是国家基本药物，属β-内酰胺类抗生素，与其他第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用长、对β-内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7-9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点，应用广泛。河南圣凡制药有限公司生产的头孢曲松钠原料药品批间产品质量不稳定、产率低、成本高，针对生产中出现的这些技术问题，课题组提出了原有产品生产工艺的优化课题。 该课题的工序分为4个：1.7-ACT的制备；2.头孢三嗪酸的制备；3.成盐精制；4.结晶。在每个工序中，课题组都做了优化设计。内容如下：1、在7-ACT的制备过程中加入无水乙醇，用以洗去浮色和杂质。2、在头孢三嗪酸的生产过程中，加入乙二胺四乙酸，用以减少重金属含量，提高产品质量。3、在成盐精制过程中加入了抗氧剂亚硫酸氢钠，避免生成头孢曲松聚合物和有关物质。另外增加了转钠剂碳酸氢钠的用量，使头孢曲松钠转钠率大于95%，使药物疗效更快。4、最后一步结晶是精制提纯单元操作，在结晶时加入了头孢曲松钠晶种，这样得到的头孢曲松钠产品主粒度大，粒度分布均匀。工艺改进后，各个检验项目如澄清度与颜色、有关物质含量、头孢曲松聚合物含量、重金属含量、结晶性等都比改进前要好。主要技术指标如下：标准规定酸碱度应为6.0-8.0，检验结果为7.2；溶液的澄清度与颜色应澄清无色，检验合格；水分应为8.0%-11.0%， 检验结果为10.5%；最大杂质含量应≤0.5%，总杂质应≤2.0% ，检验结果最大杂质含量≤0.2%，总杂质含量≤0.4%；头孢曲松聚合物规定应≤0.5%，检验结果头孢曲松聚合物≤0.1%；重金属含量规定应≤20%，检验结果重金属含量≤9%；结晶性也符合《中国药典》2005年版二部规定；细菌内毒素规定应≤0.20EU/mg，检验结果为0.12EU/mg；无菌也符合规定；含量按无水物算，含头孢曲松钠应≥84.0%，检验结果为92.4%。结论：该品按《中国药典》2005年版二部标准检验，结果均符合规定。该项目提出的优化工艺，可以最大限度避免产品质量不合格现象。工艺优化前后，通过检验结果对比，质量明显有所提高。一次交验合格率由80%提高到98%，收率也由原来的85%左右提高到90%左右。优化的工艺经过现场实际验证，应用以来运行正常，产品质量稳定并有所提高，收率提高，药物疗效更快，取得了较好的社会效益和经济效益。推广该技术对于提高头孢曲松钠的国产化水平，具有十分重要的现实意义。