[01038953]天然抗肿瘤药物研发的关键技术和产业化研究

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，在现有的抗肿瘤药物中有近80%的药物来自天然产物。但天然产物具有化学修饰难、不易纯化和稳定性差等缺点，成为天然药物开发和产业化的瓶颈。该项目通过产学研合作，攻克了抗肿瘤天然药物盐酸伊立替康及其制剂、盐酸拓扑替康及其制剂、多西他赛及其制剂和依托泊苷及其制剂产业化过程中的合成难度大、工艺复杂、收率低和纯度差的技术难点，解决了物料消耗大、危险性高、废弃物污染环境等问题，突破国外的技术壁垒，实现四个品种的产业化，成为肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等（每年约240万患者）治疗的一线药物，有效率达40%以上，优于顺铂等传统化疗药（有效率约15%)。该项目的创新成果如下：1.研究出高选择性的定点式化学半合成抗肿瘤天然药物技术体系。将所建立的方法和技术体系，用于生产伊立替康和拓扑替康，收率由14%提高至72%，产品纯度达到99.8%,质量优于国外产品，先后于1998年和2000年获得新药证书；用于10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ的高选择性化学合成和侧链酸的手性转化合成，高收率（50%)和高纯度（99.6%)地获得多西他赛，于2002年获得新药证书；用于鬼臼毒素异构化和产物的提纯，使依托泊苷的收率（52%)和纯度（99.5%)得到大幅度提高；以上4个产品均属国内首仿，减少了污染，成本得到控制，产品质量均超过国际标准，所建立的技术已申请PCT发明专利进入12个国家。2.研制出安全环保的纯化和结晶创新工艺。独创出混合溶剂结晶技术得到稳定的无水多西他赛，解决了多西他赛三水结晶物不稳定的关键难题，提高了产品质量(纯度99.6%，单个杂质0.05%)。独创出快速浓缩优化析晶的方法，得到高纯度的伊立替康三水合物（纯度99.8%，单个杂质0.09%)，使盐酸伊立替康注射液成为中国首个通过美国FDA认证的注射剂，已进入美国市场，在中国制药业取得突破性进展。3.通过多专业技术的集成创新，解决了药物制剂的难题，提高了产品质量。研究中发现微酸性溶液可使多西他赛的溶解度和稳定性得到提高，创造性地通过添加酸性调节剂，克服了原体系致敏、不稳定、易发生分解的缺点，使产品中杂质的含量由11.7%降低至0.84%。主持制定原料、制剂国家标准10项，获新药证书7项。已获国家发明专利授权6项，申请PCT专利1项（已进入12个国家)；发表学术论文9篇，其中SCI3篇；所研发的产品先后被评为“国家重点新产品”、“国家火炬项目“在国内首家开发上市，填补国内空白”，其后续研究列入8项国家级科技项目。盐酸伊立替康注射液成功进入美国市场，创造了很好的经济效益。该项目的四个产品成功打破进口垄断，自上市以来，已应用于1000多家医院，包括中国人民解放军总医院301医院、上海瑞金医院等280余家三甲医院，累计治疗患者80余万人，其中2013年10万人以上；价格仅为进口药的1/3-1/10,降低患者药费6000-10000元/疗程/人。累计销售约100亿元，利税约35亿元，为患者节约药费约115亿元；市场占有率达到50%-75%，居国内第一。另外，该项目产品还出口欧美主流市场，累计创汇达2亿美元。